Am 7. Juni 1840 wurde im belgischen Laeken Prinzessin Marie Charlotte von Sachsen-Coburg-Gotha als jüngstes Kind und einzige Tochter des Königs Leopold I. von Belgien und seiner zweiten Frau Louise Marie d’Orléans geboren. Nachdem ihre Mutter an Tuberkulose verstorben war, wurde Charlotte der Gräfin und Gouvernante Denise d’Hulst anvertraut, einer engen Freundin der Familie, zu der sie eine innige Beziehung aufbaute.

Als sie auf einem Hofball im Palast von Laeken Maximilian traf, fühlten sich beide umgehend zueinander hingezogen, so dass sie sich 1856 verlobten und einige Monate später heirateten. Die Hochzeitsreise führte sie in verschiedene Städte, unter anderem nach Wien, Triest und Venedig.

Am 6. September 1857 hielt das Ehepaar in Mailand Einzug, der Hauptstadt des Königreichs Lombardo-Venetien, dessen Generalgouverneur Maximilian war. Nach dem Rücktritt Maximilians von diesem Amt zog Charlotte mit ihrem Mann nach Triest, wo sie in Miramare zunächst das Gartenhaus und später das Schloss bezogen. Während einer im November mit Maximilian begonnenen Reise blieb Charlotte einige Monate in Funchal auf der Insel Madeira, während Maximilian allein bis nach Brasilien weiterreiste.

Im Juli 1859 kehrte das Paar nach Triest zurück und verbrachte den Heiligen Abend in den Gemächern des Erdgeschosses im Schloss Miramare, wo sie vier Jahre lang unbeschwert und sorglos lebten.

Nachdem Maximilian von Habsburg die Kaiserkrone von Mexiko angeboten worden war, machte sich das Paar 1864 an Bord der Fregatte Novara auf die Reise in den neuen Kontinent.

Das Leben in Mexiko gestaltete sich aufgrund der revolutionären Bestrebungen von Benito Juarez als äußerst schwierig, weshalb Charlotte in Europa am Hofe Napoleons III. und bei Papst Pius IX. um militärische und wirtschaftliche Hilfe bat, die ihr jedoch abgeschlagen wurde. Als sich bei ihr erste Zeichen einer geistigen Erkrankung zeigten, wurde sie kurz darauf von ihrem Bruder Leopold II., dem König von Belgien, nach Triest gebracht.

Die Ärzte Riedel und Jilek, bei denen Charlotte in Behandlung war, diagnostizierten einen Verwirrtheitszustand der Prinzessin. Maximilian, vor dem die Erkrankung der Gattin geheim gehalten werden sollte, wurde mitgeteilt, dass seine Frau an einer starken Hirnhautentzündung leide.

Inzwischen hatte sich die politische Situation in Mexiko weiter verschlechtert, was zur Erschießung Maximilians am 19. Juni 1867 durch die revolutionären Truppen von Benito Juarez führte.

Die abgeschieden und unter strenger Überwachung im Gartenhaus lebende Charlotte erfuhrt jahrelang nichts vom tragischen Tod ihres Mannes. Kurze Zeit später, am 27. Juli 1867, holt die belgische Königin Maria-Henriette von Österreich die Erzherzogen zu sich in ihr Heimatland Belgien, wo sie am 19. Juni 1927 mit 87 Jahren verstarb.
Sie wurde in der Kirche Notre Dame in Laeken beigesetzt.